Title：The vaginal microbiome and preterm birth

DOI：10.1038/s41591-019-0450-2

Journal：Nature Medicine

IF：32.621

【研究背景】

每年全球大約有1,500萬(wàn)妊娠不足37周的早產(chǎn)兒，早產(chǎn)發(fā)生率已超過(guò)10%。早產(chǎn)（PTB）是全球新生兒死亡的第二大原因，也是中等和高收入經(jīng)濟體中嬰兒死亡最常見(jiàn)的原因。雖然母體和胎兒遺傳學(xué)以及基因與環(huán)境的相互作用在決定妊娠時(shí)間長(cháng)短方面發(fā)揮了明顯的作用，但環(huán)境因素（包括微生物群），特別是在非洲血統的婦女中，是導致PTB的最重要因素。以乳酸菌為主的同質(zhì)微生物群一直被認為是女性生殖道健康的標志。然而，許多無(wú)癥狀的健康女性有多樣的陰道微生態(tài)。需要更精確的方法來(lái)評估風(fēng)險，促進(jìn)健康，以預防和治療疾病。

【研究方法】

在此項研究中，研究組縱向測定了在妊娠期和圍產(chǎn)期的微生物群和宿主功能屬性?xún)蓚€(gè)綜合數據集：研究組以非洲裔人群為主的病例對照研究（圖1a），早產(chǎn)組為45名孕23周至36+6周且有早產(chǎn)（PTB）指征的單胎孕婦，對照組為90名足月妊娠（TB）（≥39周）的單胎孕婦。從597名孕婦的12,039份樣本進(jìn)行16S rRNA測序，宏基因組，元轉錄組和細胞因子譜進(jìn)行縱向分析（圖1b）。在MOMS-PI研究中，共收集了1527名婦女206437份樣本，樣本已存檔在Rams Registry中（圖1c）。

圖1：多組學(xué)微生物組研究-妊娠計劃(MOMS-PI)樣本來(lái)源

（a:MOMS-PI PTB研究和 MOMS-PI TB研究的隊列。b:組學(xué)數據來(lái)自MOMS-PI PTB，MOMS-PI TB及 MOMS-PI研究。c:在 MOMS-PI 研究中，1527名婦女 206437 份樣本。）

【研究結果】

（1）16S rRNA測序：與足月產(chǎn)孕婦相比，早產(chǎn)孕婦的陰道微生物多樣性增加，卷曲乳桿菌的豐度降低。在識別PTB的模型中4種分類(lèi)群：S. amnii、BVAB1、Prevotella cluster 2及TM7-H1與早產(chǎn)呈正相關(guān)。且妊娠期陰道微生物群的變化因種族而異，非洲裔孕婦足月妊娠中微生物多樣性減少更明顯。（圖2）。

（2）宏基因組學(xué)及宏轉錄組學(xué)：描繪了BVAB1和TM7-H1的第一個(gè)基因組信息以及相關(guān)代謝信息，結果顯示早產(chǎn)孕婦轉錄本水平比足月產(chǎn)孕婦高的早產(chǎn)相關(guān)微生物群中，81%與16S rRNA測序結果一致。有助于研究陰道微生物異常引起PTB的相關(guān)機制。

（3）宿主細胞因子檢測：IP-10（CXCL10）可誘導免疫細胞趨化并促進(jìn)細胞凋亡、細胞生長(cháng)和血管抑制，并被認為具有促炎作用。在TB中，它與卷曲乳桿菌(L.crispatus)呈負相關(guān)、與惰性乳桿菌(L.iners)呈正相關(guān)。

（4）交叉研究比較：陰道微生物群組成和豐度變化在早產(chǎn)組和足月組間的差異與本研究的結果有一致性。

圖2：與PTB相關(guān)的細菌分類(lèi)群。

a:MOMS-PI PTB和MOMS-PI TB孕婦的菌群類(lèi)型及狀態(tài)。B：PTB和TB隊列中的菌群豐度具有顯著(zhù)差異。TB以藍色表示為(-)，PTB以紅色表示為(+)。C:與PTBs高度相關(guān)的四個(gè)分類(lèi)群。負相關(guān)顯示為綠色，正相關(guān)顯示為藍色，預測分類(lèi)群顯示為灰色。邊緣權值表示相關(guān)性強度。D:PTBS的預測性線(xiàn)性模型，基于6-24周孕齡范圍內陰道16S rRNA群落中四個(gè)分類(lèi)群的加權對數(豐度)產(chǎn)生得分。

【研究結論】

（1）陰道微生態(tài)中存在與早產(chǎn)風(fēng)險相關(guān)的微生物標志物，其菌群組成及變化趨勢因人種而異。

（2）據模型分析，妊娠早期陰道微生物群中存在BVAB1, Prevotella cluster 2, S. amnii 和TM7-H1，可能有助于預測PTB的風(fēng)險，特別是在高危人群中。

（3）陰道微生態(tài)失調相關(guān)的菌群與促炎細胞因子的表達高度相關(guān)，促炎細胞因子在分娩中可能發(fā)揮作用，引起宿主炎癥反應誘發(fā)早產(chǎn)。

參考文獻：Fettweis JM, Serrano MG, Brooks JP, et al. The vaginal microbiome and preterm birth. Nat Med. 2019;25(6):1012-1021. doi:10.1038/s41591-019-0450-2